El propóleo, la miel de abeja y sus componentes protegen contra Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19): una revisión de In Silico, Estudios in vitro y clínicos

Amira Mohammed Ali 1,2, * y Hiroshi Kunugi 1,3

1Departamento de Investigación de Trastornos Mentales, Instituto Nacional de Neurociencia, Centro Nacional de Neurologíay Psiquiatría, Tokio 187-0031, Japón; hkunugi@ncnp.go.jp2Departamento de Enfermería Psiquiátrica y Salud Mental, Facultad de Enfermería, Universidad de Alexandria,Alejandría 21527, Egipto3Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina de la Universidad de Teikyo, Tokio 173-8605, Japón* Correspondencia: mercy.ofheaven2000@gmail.com; Tel .: + 81-042-346-1714

Resumen:

A pesar de la virulencia y la alta letalidad de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), no existe tratamiento antiviral hasta el momento actual. Agentes naturales con potencial inmunoestimulador se están estudiando como métodos de productos apícolas como posibles tratamientos. La miel de abeja y el propóleo son ricos en compuestos bioactivos que expresan fuertes antimicrobianos, bactericidas, antivirales, antiinflamatorios, actividades, inmunomoduladoras y antioxidantes. Esta revisión examinó la literatura en busca de efectos del COVID-19 de la miel de abeja y el propóleo, con el objetivo de optimizar el uso de estos útiles productos como tratamientos profilácticos o adyuvantes para personas infectadas con enfermedades respiratorias agudas graves, síndrome del coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Las simulaciones moleculares muestran que los flavonoides en el propóleo y la miel (p. ej., rutina, naringina, fenil éster del ácido cafeico, luteolina y artepilina C) pueden inhibir la fusión de picos en las células huésped, interacciones vírico-huésped que desencadenan la tormenta de citocinas y replicación viral. Similar al potente fármaco antiviral Remdesivir, rutina, extracto etanólico de propóleo, los liposomas inhibieron las proteínas no estructurales del SARS-CoV-2 in vitro , y estos compuestos junto con naringina inhibió la infección por SARS-CoV-2 en células Vero E6. Extractos de propóleo entregados por los nanoportadores exhiben mejores efectos antivirales contra el SARS-CoV-2 que los extractos etanólicos. En línea, los pacientes con COVID-19 vitalizados que reciben propóleo brasileño verde o una combinación de miel y Ni-gella sativa exhibió un aclaramiento viral más temprano, recuperación de síntomas, también alta del hospital como menor mortalidad que las contrapartes que sólo reciben atención estándar. Por tanto, el uso de productos apícolas cómo un tratamiento común adyuvante para COVID-19 puede producir efectos beneficiosos. Implicaciones para el tratamiento se discuten para a ser considerados en estudios futuros.

1. Introducción

Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), anunciada por la Organización Mundial de la Salud como pandemia mundial en marzo de 2020, es una infección viral altamente contagiosa causada por el recién descubierto síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus-2 (SARS-CoV-2)[1,2]. El SARS-CoV-2 accede al cuerpo humano a través del tracto respiratorio causando síndrome respiratorio agudo grave asociado a neumonía (SDRA). Se transmite rápidamenteted entre los seres humanos a través de gotitas y contacto directo [3-6]. Hasta la fecha, 23 de febrero de 2021,Se han reportado al menos 111,419,939 casos confirmados de COVID-19 mientras que las muertes globales alcanzarón 2.470.772 [7].

La tormenta de citocinas es la principal causa de muerte por SARS-CoV-2 (alrededor del 15% de casos). Ocurre con frecuencia en personas mayores, obesas, diabéticas, hipertensas y personas con cáncer y disfunción cardíaca [8,9]. Estos individuos poseen un estado crónico basal de inflamación subclínica asociada con múltiples aspectos de las inmunodeficiencias [10-12]. El conocimiento en evolución indica que una dieta adecuada puede promover la resiliencia inmunológica contraCOVID-19 [13,14]. Mientras tanto, las búsquedas activas se dirigen hacia alimentos bioactivos para el descubrimiento de elementos con potencial anti-SARS-CoV-2 [10,15]. Propóleo y miel de abeja, dos productos apícolas bien conocidos, se utilizan como suplementos dietéticos y alimentos bioactivos para fines de promoción de la nutrición y la salud [16-20]. Esta revisión resume in silico , en in vitro y estudios clínicos que informan sobre los efectos anti-COVID-19 del propóleo, miel natural y sus flavonoides.2. SARS-CoV-2 y respuesta inmunitaria asociada El SARS-CoV-2 es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo envuelto que pertenecea beta coronavirus, la familia Orthocoronavirinae, orden Nidovirales [2, 5, 9, 21]. El li-La envoltura bicapa pid del virus comprende tres proteínas estructurales: la membrana (M)proteína, la proteína de la envoltura (E) y la proteína de pico (S) [5,9]. Una cápside helicoidal que comprende la proteína de la nucleocápside (N) contiene el genoma viral [5, 21], que codifica proteínas no estructurales (NSP) [9, 21]. Para la endocitosis viral, la escisión de la proteína S por serina proteasas del huésped como la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) es necesaria,y es seguido por la unión del dominio de unión al receptor (RBD) en la subunidad S1 de Sproteína a carboxipeptidasa relacionada con la enzima convertidora de angiotensina (ACE-II) en las células huésped[2,22-24]. Proteasa similar a la papaína (PLpro), ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) y la proteasa similar a la quimotripsina (3CLpro), también conocida como proteasa principal (Mpro), son NSP que facilitar la replicación viral [9, 21, 25]. El SARS-CoV-2 sufre frecuentes procesos evolutivos cambios para facilitar su adaptación a nuevos huéspedes humanos [26-28]. Tales cambios pueden tener implicaciones para el desarrollo de vacunas y tratamientos antivirales específicos [27-29]. La unión viral-ACE-II es seguida por un recableado de señalización excesivo, que altera procesos celulares (por ejemplo, metabolismo, producción de antioxidantes, autofagia, etc.) y aceleraciónates procesos implicados en la detención del ciclo celular [20,30-33]. PL pro, que participa en virus replicación, modula la señalización que altera las defensas inmunitarias y contribuye a la cito-tormenta kine (p. ej., factor nuclear kappa B e interferón 1) a través de su de subiquitinación (DUB) y eliminación del gen 15 estimulado por interferón de las proteínas celulares [34]. Además, algunos residuos de aminoácidos en las subunidades S1 y S2 de la proteína S, conocidos como cortosmotivos lineales (SLiMs) LxxLxE, reclutan proteína fosfatasa 2A (PP2A) uniendo su B56subunidad [2]. PP2A modula la actividad de las células T reguladoras (Tregs) y su desregulación desencadena la disfunción de Tregs que conduce a la liberación incontrolable de cito-quinas [35]. Una gran cantidad de estudios informan alteraciones notables en diferentes células inmunes en pacientes con COVID-19, incluso durante la convalecencia [11,12,35]. La disfunción de las células inmunes inducida por el SARS-CoV-2 se asocia con un funcionamiento inmune basal deficiente (inmuno-envejecimiento lógico / inflamación), y se considera una causa clave de insuficiencia orgánica múltiple y letalidad en COVID-19 grave [31,33,36,37]

3. Brechas actuales en el tratamiento de COVID-19

Hasta el momento, no existe un tratamiento antiviral específico aprobado para COVID-19. Por lo tanto, varios medicamentos (p. Ej., Medicamentos antivirales, antibióticos, corticosteroides e interferones) se reutilizan para el tratamiento con COVID-19 sin evidencia de eficacia en humanos [5,6,38]. La anemia y la diarrea (causas comunes de desnutrición en COVID-19) son informaron efectos adversos de medicamentos antivirales (p. ej., ribavirina e hidroxicloroquina) en vivas infecciones por coronavirus [38]. Los pacientes con COVID-19 que reciben antibióticos tienen un alto riesgo para las complicaciones trombogénicas, daño hepático, desnutrición e hipoproteinemia [39–41]. Por lo tanto, se están explorando agentes naturales con múltiples bioactividades por sus propiedades potenciales para corregir la inmunodeficiencia en COVID-19 y, posteriormente, mejorar la evolución de la enfermedad

Modelos moleculares y enfoques computacionales, que predicen la conformación del ligando dentro del receptor y cuantificar la afinidad de unión como un acoplamiento puntuación (kcal / mol): puede permitir una evaluación rápida y relativamente barata de la eficacia de numerosos compuestos [5,42]. Dado el antiviral, antiinflamatorio, antiinflamatorio documentado antioxidantes e inmunomoduladoras de varios productos apícolas [19,31,33,43,44], buscó en PubMed y Google Scholar estudios que investiguen su efecto anti-COVID-19 efectos utilizando una combinación de términos «propóleo, miel de abeja, jalea real, veneno de abeja, polen de abeja, compuestos fenólicos, flavonoides, coronavirus, SARS-CoV-2, COVID-19, in vitro y ran-ensayos clínicos dominados «. Estudios que utilizan compuestos activos en propóleo y miel de abeja para objetivo SARS-CoV-2 actividades in silico , in vitro , y en los seres humanos se utilizaron para la síntesis de esta revisión narrativa. Los pocos párrafos siguientes describen la bioestructura y bio-actividades de propóleo y miel de abeja.

4. Composición del propóleo y actividades biológicas

El propóleo es una sustancia resinosa natural producida por las abejas ( Apis mellifera ) de los exudados recogidos de las yemas de los árboles, que mezclan con su saliva, polen y cera[20,32]. El propóleo contiene más de 300 compuestos identificados. Comprende principalmente resinas(50%), cera de abeja (30%), aceites aromáticos y esenciales (10%), polen de abeja (5%), además de(5%) de múltiples compuestos orgánicos como polifenoles, flavonoides, aminoácidos, vitaminas y micronutrientes [20,45–47]. La mayoría de los ingredientes activos del propóleo comprenden polifitoquímicos fenólicos que se distribuyen ampliamente en verduras y frutas: ac-ids, flavonoides (flavanonas, flavonas, flavanoles, etc.), estilbenos y taninos [32,48,49]. Los contenidos de propóleo de compuestos activos varían considerablemente según su origen botánico y ubicación geográfica [32,47,50]. El éster fenetílico del ácido cafeico (CAPE) es un componente bioactivo principal en Nueva Zelanda, tierra y propóleos egipcios [51,52]. CAPE posee una amplia gama de fármaco propiedades, por ejemplo, anticancerígeno, antiinflamatorio, antioxidante, etc. [20,32,52]. Artepilina C, afenol de un solo anillo de bajo peso molecular con 2 grupos prenilo (3,5-diprenil-4-hy-ácido droxicinámico), existe de forma única en el propóleo verde brasileño (BGP) como un bio-ingrediente activo. Contribuye a las actividades antioxidantes, antimicrobianas y anticancerígenas de BGP [2,52,53]. Tanto los estudios in vivo como los in vitro muestran que la artepilina C expresa un fuerte efecto antiinflamatorio durante la inflamación aguda al inhibir la prostaglandina E (2) y óxido nítrico a través de la modulación de las principales vías de señalización inflamatoria como factor nuclear kappa B [20,54]. Experimentalmente, una sola dosis oral de artepilina Cedema de las patas en roedores después de 360 min de administración, lo que indica su alta biodisponibilidad, habilidad [20,54]. Caracterización del perfil fenólico del propóleo portugués mediante cromatografía líquida con detección de matriz de diodos acoplada a tanques de ionización por electropulverización. La espectrometría de masas Dem reveló la presencia de 76 polifenoles, incluido el típico álamo-compuestos fenólicos (por ejemplo, flavonoides y sus formas metiladas / esterificadas, fenilpro-ácidos panoides, y sus ésteres), así como 14 glucósidos de quercetina y kaempferol tales como quercetin-3- O -rutinoside (rutina), quercetin-3- O -glucósido, kaempferol-3- O -rutinoside (nicotiflorina), isorhamnetina-3- O- rutinósido y quercetina-3- O- ramnosida): algunos de estos glucósidos nunca se habían detectado en propóleos antes [50]. Otros compuestos bioactivos en el propóleo incluyen ácido p -cumarico, ácido benzoico, galangina, pinocembrina, crisina y pinobanksin [51]

Gracias a sus fuertes efectos antimicrobianos, las abejas emplean propóleo para aislar colmenas, momificando insectos y animales muertos que entran en la colmena, y para otras desinfecciones fines específicos [45,50]. Por la misma razón, el propóleo se usa ampliamente como conservante de alimentos, bebidas y medicamentos [45,55]. El propóleo es un agente clave en la apiterapia debido a su rico contenido en flavonoides, así como sus propiedades antibacterianas, antifúngicas, antioxidantes y antiinflamatorias, propiedades inflamatorias [20,48,56,57]. Los ingredientes activos del propóleo expresan un fuerte potencial inmunomodulador y potentes efectos inhibidores contra numerosos microorganismos zymes (p. ej., ureasa, xantina oxidasa, acetilcolinesterasa, α-amilasa y α-gluco-sidasa), que están involucrados en la patología de varias afecciones clínicamente importantes

La literatura denota una actividad antiviral de amplio espectro del propóleo, que involucra inhibiendo una variedad de virus como el virus del herpes simple, virus sindbis, parainfluenze-3 virus, citomegalovirus humano, virus del dengue tipo 2, virus de la influenza A1 y rinovirus[5]. RT-PCR denota una actividad antiviral superior de kaempferol, quercetina, crisina y luteolina a la de la ribavirina contra los rinovirus humanos , que causan el 50% de los ataques de resfriados en todo el mundo [58]. Kaempferol y ácido p -cumarico redujeron notablemente los niveles de replicación del ARN cuando se administra temprano dentro de 0 a 4 h después de la inoculación del virus [58]. El propóleo ejerce una actividad viricida al destruir la envoltura externa viral (p. Ej., De inmunodeficiencia humana).virus de la inmunodeficiencia); también inhibe la replicación viral y la transmisión entre células [42].Se informa que los flavonoides del propóleo exhiben potentes propiedades inhibidoras de la ECA in vivo e in vitro [49,56]. El propóleo crudo no es apto para el consumo humano porque es muy viscoso y se disuelve mal en agua. Sin embargo, disolver el propóleo en etanol al 60-80% da como resultado un extracto rico en la mayoría de sus polifenoles activos [20,48]. Resto COOH de los ingredientes de propóleos como el ácido cafeico y la artepilina C impide su penetración a través de la membrana plasmática cargada de forma activa, lo que da como resultado una menor permeabilidad / biodisponibilidad celular. Sin embargo, la química Click se ha utilizado recientemente para aumentar de forma potente la solubilidad en agua y permeabilidad celular de estos compuestos al producir sus ésteres de 1,2,3-triazolilo [59,60]. Apuntar-desarrollar una dosificación eficaz de nanoportadores para administrar tanto el hidrófilo como el contenido lipofílico del extracto de propóleo, Refaat et al. (2020) propóleo egipcio encapsulado extracto dentro de una formulación liposomal optimizada de concentración molar de lípidos de 60 mM, porcentaje de colesterol del 20% y carga de fármaco de 5 mg / ml [51]. Esta formulacion produjo partículas de tamaño nanométrico (117 ± 11 nm) con un% de eficiencia de atrapamiento y un% liberado de70,1% y 81,8%, respectivamente [51]. Tanto el BGP puro como sus extractos deben protegerse contra la luz y almacenados en estado congelado para conservar sus propiedades biológicas [61]

5. Composición de la miel de abeja y actividades biológicas.

La miel de abeja es un edulcorante natural que contiene altas cantidades de azúcares reductores, proteínas, enzimas, aminoácidos, minerales, polifenoles y vitaminas [19,44,62]. Además de-Debido a su alto valor nutricional, la miel se ha utilizado durante mucho tiempo para el tratamiento de varios trastornos graves porque disfruta de una variedad de propiedades farmacológicas: antiinflamatorio, antioxidante, antidiabético, anticancerígeno, antilipidémico, antifúngico y bactericida actividades [37,63–65]. Además, la miel actúa como un agente antivírico de amplio espectro, por ejemplo contra el virus de la varicela zóster y el virus del herpes simple 1 (HSV-1). De hecho, in vitro y los ensayos clínicos muestran que la miel se puede utilizar como una alternativa eficaz del aciclovir para el tratamiento de HSV-1 [66,67]. Además, la medicina popular en muchas partes del mundo considera la miel natural como primera línea de tratamiento para la tos aguda causada por el tracto respiratorio superior infección, que es un síntoma clave en COVID-19 [68]. El metilglioxal en la miel interactúa con metabolitos microbianos de diferentes patógenos que dan como resultado la activación de mucosas células T invariantes ciadas, que retienen la integridad de la barrera mucosa; la mucosa nasal es el acceso clave del SARS-CoV-2 al cuerpo humano [69,70]. Compuestos fenólicos en la miel (sabornoides y fenoles) contribuyen a la mayoría de sus propiedades farmacológicas [57,71]. Sabornoides en la miel se clasifican en cuatro grupos: 1) flavonoles (p. ej., kaempferol, fisetina, quer-cetina, galangina y miricetina), 2) flavanonas (p. ej., hesperidina pinobanksina, naringina y pinocembrina naringenina), 3) flavonas (p. ej., luteolina, genkwanina, apigenina, wogonina, tri-cetina y acacetina) y 4) taninos (p. ej., ácido elágico). También comprende un gran número de ácidos fenólicos (ácido gálico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido cafeico, ácido siríngico, cinámicoácido, ácido ferúlico, ácido vanílico, ácido p -cumárico, ácido clorogénico, ácido rosmarínico y sus derivados), además de las cumarinas [71,72]. La miel promueve la salud al apoyar el crecimiento de una microflora intestinal saludable e inhibir la supervivencia y la actividad de endobacterias dañinas [19,37]. Estos efectos son estrechamente relacionado con su bajo pH [62], alto contenido de prebióticos como oligosacáridos[73,74],y las principales especies de bacterias beneficiosas del ácidoláctico(BAL)como Bifidobacterium ,Fructobacillus y Lactobacillaceae (p. Ej., Lactobacillus kunkeei , la especie más común y el más potente para inhibir patógenos altamente resistentes a los antibióticos) [37,75]. Piel-además, secuenciación del gen 16S rRNA y MALDI-TOF junto con UHPLC – ESI-MS / MSacoplado a orbitrap cuadrupolo indican que el desprendimiento de membranas celulares de LAB muerta en la miel (por ejemplo, Bacillus subtilis y Bacillus cereus ) representa la principal fuente de su contenido en cadena de menaquinonas, subtipos de vitamina K 2 [76], que demuestran un rango de beneficios para la salud (además de promover la coagulación) como la protección contra trastornos degenerativos al contribuir al metabolismo de las sulfátidas de mielina en el cerebro.[77]. La vitamina K 2 se une de manera potente a las proteínas del SARS-CoV-2, lo que resulta en una unión deficiente al hospedador receptores celulares e inhibición de la replicación viral tanto in silico como in vitro [39].6. Se han informado posibles efectos anti-COVID-19 de los flavonoides en el propóleo y la miel de abeja por estudios de acoplamiento molecular con base en el conocimiento existente, los esfuerzos dirigidos al diseño de anti-COVID-19 , los medicamentos se centran en impedir la entrada del virus en las células huésped, interrumpir la replicación viral e inhibir las interacciones proteína-virus del huésped, con el objetivo de abortar la inflamación respuestas inducidas por invasión viral [2, 5, 24, 30]. Como tal, los estudios in silico han investigado el uso de flavonoides en compuestos api como candidatos terapéuticos eficaces contra COVID-19 al dirigirse a la escisión de la proteína S por las proteasas de la célula huésped, por ejemplo, TMPRSS2 [5], S proteína que se une a los receptores de la superficie celular como ACE-II [48,51], inhibiendo la proteína S [51,78],o proteína S que se une a la unidad inflamatoria B56 en PP2A [2], así como al interferircon NSP de SARS-CoV-2 con el fin de obstaculizar la replicación viral [25,47,51].

6.1. Los flavonoides en el propóleo pueden inhibir el procesamiento proteolítico de la proteína S por las proteasas del huésped .

Si bien la escisión de la proteína S por TMPRSS2 es esencial para la membrana del huésped viral fusión, la proliferación viral puede bloquearse mediante la inhibición de TMPRSS2 por la serina inhibidores de proteasa [22,23], como bencilsulfonil-d-arginina-prolina-4-amidinobencilamida, pep-oligómeros de fosforodiamidato morfolino conjugados con marea y mesilato de Camostat. Este último se utiliza habitualmente para tratar el cáncer, la pancreatitis y la fibrosis hepática [5,22]. En esta respecto, un estudio examinó el patrón de interacción de CAPE y dos extractos de hierbas(con ferina y conanona) dentro del dominio catalítico de TMPRSS2 en comparación con Mesilato de camostat [5]. La afinidad de unión de CAPE a TMPRSS2 (−6,20 kcal / mol), en interacciones de enlace de hidrógeno implicadas con dos residuos de aminoácidos principales en la proteasa dominio catalítico de residuos TMPRSS2, Gly464 y Ser436, además de varios pi-interacciones con otros residuos menos influyentes. El efecto inhibidor de CAPE fue mejor que la de la conferina y la conanona, e incluso el mesilato de Camostat (−5,90 kcal / mol),todos los cuales tenían una interacción de enlace de hidrógeno con un solo residuo, Gly464 [5].6.2. Los flavonoides en el propóleo pueden inhibir la unión del SARS-CoV-2 a los receptores de la célula huésped ACE-II es una proteína de membrana integral de tipo I que funciona como una metaloproteasa en-zyme. Contiene 805 aminoácidos que comprenden una secuencia de consenso de unión a zinc HEXXH-E secuencia en sus sitios activos [48]. Se sugiere que COVID-19 es altamente contagioso porque El SARS-CoV-2 ingresa fácilmente a las células humanas al unirse a la ECA-II humana con más fuerza que otros coronavirus [82-84]. La unión de la proteína S a la ACE-II no interrumpe la ACE-

El homodímero o interfaces ACE-II-RBD, mientras que las conformaciones de homodímero ACE-II permiten la unión del trímero de pico a más de un homodímero de ACE-II [85]. Esfuerzos hacia diseñar agentes que puedan expresar propiedades anti-COVID-19 se centran en el uso de moléculas con unión eficiente de ACE-II para que compitan con el SARS-CoV-2 para que ACE-II bloqueo retrasar la entrada del virus en las células humanas [24,47,48]. En un estudio que acopló 43 flavonoides y tres medicamentos antivirales a ACE-II, luteolina ex-presionó una afinidad de unión (−10,1 kcal / mol) superior a la de la hidroxicloroquina, parábola de Camostat mesilato y Remdesivir (−7,7, −9,0 y −10,0 kcal / mol, respectivamente),vea la Figura 3b. La afinidad de la hidroxicloroquina por ACE-II fue menor que la de otros anti-vi-fármacos ral y todos los flavonoides [86]. Otro estudio comparó la unión de 10 flavonoidescopios en extractos etanólicos de propóleos (Tabla complementaria 1) a ACE-II con el deMLN-4760, un bloqueador conocido de ACE-II [48]. Rutina, CAPE, miricetina, quercetina, pino-cembrin y hesperetina (en orden) expresaron una afinidad de unión a ACE-II mayor que la de la molécula inhibidora natural de referencia MLN-4760 (−7,28 kcal / mol y Ki de 4,65 µM),consulte la Tabla complementaria 1 para obtener más detalles [48]. La rutina (Figura 4) expresó la mayor unión potencial (−8,97 kcal / mol y Ki = 0,261 µM) a residuos de dedos de zinc de ACE-II (Asn149,His345, Asp269, Glu375, Glu406, Thr371, Tyr127 y Asp368) a través de enlaces de hidrógeno entre comportamiento. También demostró la interacción pi-catión con Arg273, interacción en forma de pi-pi Tcon His374, interacción de alquilo con Cys344 e interacción de pi-alquilo con residuos de Tyr 127[48].

6.3. Los flavonoides en el propóleo pueden interrumpir las interacciones proteína-huésped viral que inducen respuesta inflamatoria.

La unión de SARS-CoV-2 a ACE-II es seguida por una fosforilación dramática de proteínas del huésped viral que promueve la inflamación y la detención del ciclo celular [5,30]. Por lo tanto, en la proteína S habitante puede detener la entrada del virus en las células humanas [51,86]. Entre 10 flavonoides acoplada a la proteína S, la naringina (Figura 5) exhibió la mayor afinidad de unión (-9,8kcal / mol), incluso más alto que la dexametasona (−7,9 kcal / mol), un fármaco estándar reutilizado para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en estado crítico. Simulación de dinámica molecular denotada conestabilidad formacional de la naringina dentro del sitio activo de la proteína S [78]. La quercetina fue superior a otros flavonoides (por ejemplo, kaempferol y miricetina) e indol-cal-sitios de interacción de bloqueo de cono en el pico viral Gly496, Asn501, Tyr505 y Tyr453 en una afinidad de -7,8 kcal / mol [79]. Otro estudio comparó la unión de 10 compuestos bioactivos libres en propóleo egipcio (rutina, CAPE, quercetina, kaempferol, pinocembrina, pinobanksina, galangina, crisina, ácido p -cumarico y ácido benzoico) a la subunidad S1 con la unión de tres medicamentos antivirales reutilizados (Avigan, hidroxiquinona y Remdesivir)[51]. Como se muestra en la Figura 6, remdesivir exhibió la mayor afinidad de unión a S1 seguido por rutina e hidroxiquinona. Mientras tanto, todos los demás compuestos derivados del propóleo (excepto ácido benzoico) tenía una mayor afinidad de unión que la de Avigan (Tabla complementaria 1)[51].

Otra dirección para abordar el COVID-19 es bloquear las interacciones proteína-virus del huésped que inducen inflamación aguda, la principal causa de daño tisular y muertes por enfermedades. La alteración de la unión viral a PP2A posiblemente pueda minimizar los efectos fatales de COVID-19 [2]porque PP2A modula las células inmunes y la mayoría de los procesos celulares [11, 12, 35]. Artepilina C muestra similitudes topológicas y estructurales con la leucina y los ácidos glutámico, residuales en las cadenas laterales de dos péptidos ubicados en las subunidades S1 y S2 de la proteína S, conocidas como motivo similar a LxxIxE 293 LDPLSE 298 y 1197 LIDLQE 1202 . Estos péptidos interactúan con el regulador B56.subunidad reguladora de PP2A (PP2A-B56) de las células huésped para activar reacciones inflamatorias [2].Gracias a esa similitud, se superpusieron leucina y ácidos glutámico en 293 LDPLSE 298con los dos grupos prenilo y el grupo ácido de artepilina C in silico [2]. Por lo tanto, artepillin C puede actuar como un ligando bioactivo inhibidor de la unión de la proteína S a PP2A [2]. Acoplamiento de artepillin C y 293 LDPLSE 298 en PP2A-B56 reveló que tanto ARTEPILLIN C y 293 LDPLSE 298 inter-actuó con los mismos dos bolsillos. Leu293 de 293 LDPLSE 298 interactuó con el hidrofóbico bolsillo de PP2A-B56 a través de enlaces de hidrógeno, y su residuo Glu298 formó enlaces iónicos con residuos de aminoácidos en la región cargada positivamente de PP2A-B56. Artepillin C inter-actuó con ambos bolsillos solo a través de enlaces de hidrógeno; sin embargo, en una afinidad de unión (−6,1kcal / mol) mayor que el de 293 LDPLSE 298 (-4,9 kcal / mol), lo que indica que la artepilina C puede competir con el SARS-CoV-2 para unirse a PP2A-B56, que posiblemente puede inhibir la infección agudar espuesta inflamatoria asociada con COVID-19 [2]

6.4. Los flavonoides en el propóleo y la miel pueden interrumpir el ciclo de vida del SARS-CoV-2

Dado que las alteraciones en NSP como 3CLpro / Mpro, PLpro y RdRp interfieren con replicación viral y amenazan la supervivencia viral [1,47,87], varios estudios han examinado la interacción de los flavonoides en el propóleo y la miel con estas enzimas virales clave[25,42,47,51,86]. Los resultados preliminares señalan una actividad inhibidora de los flavonoides contra NSP de SARS-CoV-2 [25,42,47,51]. La afinidad de unión de la luteolina (−8,2 kcal / mol) Se informa que Mpro / 3CLpro es mayor que el de hidroxicloroquina, Remdesivir y Mesilato de camostat (−5,4, −6,5 y −5,9 kcal / mol, respectivamente (Figura 3c) [86]. La tendencia se notó cuando los cuatro compuestos se acoplaron a PLpro: −7.1, −5.4, −6.5 y−5,9 kcal / mol, respectivamente (Figura 3, d) [86]. Otro estudio examinó la unión de seis compuestos activos en miel de abeja y propóleo (ácido 3-feniláctico, CAPE, lumicrómico, galangina, crisina y ácido cafeico) al sitio activo del receptor de Mpro [47]. CAPE, crisina, ácido cafeico y galangina interactuaron con Mpro a través de enlaces de hidrógeno uniendo sus grupos hidroxilo con residuos de aminoácidos Thr24, Thr26, Ser46, Gln189 y Hie164. la afinidad de unión fue alta como se muestra en las puntuaciones de deslizamiento de −6,386, −6,097, −4,387, −6,307kcal / mol, respectivamente. Además, los cuatro flavonoides formaron electrostática basada en pi interacciones con el receptor a través del residuo Hie41 [47]. La rutina del propóleo egipcio tenía una afinidad de unión más fuerte a 3CLpro que hydroxiquinona, mientras que diferentes extractos de propóleo tenían una mayor afinidad que la de Avigan (Cuadro complementario 1) [51]. Asimismo, la rutina formó enlaces intramoleculares estables conMpro, particularmente GLU 166, con una alta afinidad (−11,33 kcal / mol, Ki = 4,98 nM), comparable al de theaflavin-3-3 (-12,41 kcal / mol, Ki = 794,96 pM) [88]. En un estudio de 21 se-flavonoides seleccionados a Mpro, rutina, comparable a Remdesivir (−8,6 kcal / mol), demostrado la unión más alta (-8,7 kcal / mol) con los sitios catalíticos a través de hidrógeno y electro-enlaces estáticos. De interés, el remdesivir no logró formar enlaces de hidrógeno con la resina catalítica idues en los sitios activos de Mpro [81]. Pitsillou y col. [34] evaluó el acoplamiento ciego dePLpro con 300 moléculas pequeñas (compuestos fenólicos y ácidos grasos) y GRL-0617, un inhibidor no covalente basado en naftaleno prometedor. La rutina exhibió la mayor inhibición potencial histórico (-59,9 kcal / mol) en relación con GRL-0617 (-36,3 kcal / mol), que se confirmó por acoplamiento dependiente del tiempo que implica una trayectoria de simulación de dinámica molecular de 100 µs deel PLpro, así como las investigaciones in vitro (detalladas a continuación) [34]. Rutina de acoplamiento en el sitio de unión del inhibidor de naftaleno de PLpro provocó el desplazamiento de ubiquitina en unmación que implica una actividad DUB disfuncional [80].Otro estudio comparó la afinidad de unión de nicotiflorina, rutina y su glu-derivados de curonida y sulfato a 3CLpro y RdRp con el de X77 y theaflavin como controles positivos. La afinidad de unión de nicotiflorina (−11,2 kcal / mol) y rutina (−10,3kcal / mol) a la proteasa principal fue cercana a la de X77 (-12,4 kcal / mol), mientras que su afinidada RdRp (−11,3 y −11,7 kcal / mol, respectivamente) fue mejor que el de la flavina (−11,2kcal / mol) [25]. La afinidad de unión de los metabolitos de la rutina (glucurónidos de quercetina, pero no quercetina sulfatos) a 3CLpro fue mejor que el de rutina (entre -10,2 y−10,9 kcal / mol), y su unión a RdRp también fue alta (−10,2 a −10,5 kcal / mol). Entre todos los derivados de nicotiflorina, kaempferol-7-glucurónido expresó la mayor afinidad deunión a 3CLpro (−10,9 kcal / mol), y la afinidad de unión de todos los kaempferol glucu-ronides a RdRp fue alto (-10.0 a -10.2 kcal / mol). Kaempferol y quercetina fueron los inhibidores menos potentes de 3CLpro y RdRp entre los derivados de nicotiflorina y ru-estaño. La mayoría de los efectos inhibidores de todos los compuestos implicaron enlaces de hidrógeno y compuestos basados en piteracciones con residuos de proteína tanto de 3CLpro como de RdRp [25] (ver Tabla complementaria1 para más detalles). En un estudio sobre el acoplamiento de varios flavonoides y chalconas indol sintéticas en los sitios activos de Mpro, la quercetina fue el segundo mejor candidato a inhibidor (−9,2kcal / mol) después de indol-calcona C23 (-10,4 kcal / mol). El más tarde interactuó con la proteína en Glu288 y Asp289, mientras que la quercetina tuvo una interacción adicional en Glu290[79]. Entre los 22 compuestos que se encuentran en el propóleo de Sulawesi de Indonesia, el broussoflavonolF y glicasperina A tenían una afinidad de unión de -7,8 kcal / mol a Mpro, mayor que la afinidad de potentes inhibidores de beta coronavirus conocidos como α-cetoamida 13b y 14b (−8,2y -7,2 kcal / mol, respectivamente) [42]. La interacción de ambos flavonoides con la proteína involucrado enlaces de hidrógeno e interacciones hidrofóbicas con residuos de aminoácidos en los sitios catalíticos (His41 y Cys145). Un derivado de compuestos de podofilotoxina conocido como las sulabiroínas A inhibieron Mpro a una afinidad de -7,6 kcal / mol a través de una interfase hidrófobacción con el sitio catalítico His41 [42]. En conjunto, los flavonoides pueden inhibir los PNA del SARS-CoV-2 e interrumpir la replicación viral [25,34,42,47,51,80,81,86].

7. Evidencia de estudios experimentales que evalúan el efecto de los productos apícolas en SARS-CoV-2

Algunos estudios han investigado los efectos anti-SARS-CoV-2 de los flavonoides in vitro. En un estudio, las células Vero E6 infectadas con SARS-CoV-2 en una multiplicidad de infección (MOI)de 0,01 se trataron con naringina (31,5, 62,5 y 250 µM). Inhibición del tratamiento con naringinaSARS-CoV-2 y mejoró los efectos citopáticos del virus en comparación con vehículo DMSO. El efecto más fuerte se notó con dosis más altas, con ausencia de cito-toxicidad [89]. El canal 2 humano de dos poros (TPC2) juega un papel clave en el tráfico de los viriones de los coronavirus a los compartimentos lisosomales para permitir el cebado de la proteína S por cisteína proteasas lisosomales (p. ej., catepsinas B y L), que es seguida por la liberación del péptido fusogénico S2 [89-91]. Las células con caída de TPC2 por siRNA exhibieron una fuerte inhibición de la replicación del coronavirus humano 229E por naringina, lo que significa que la naringina actúa como un compuesto lisosomotrópico activo [89]. Dos estudios [34,80] compararon la actividad inhibidora de PLpro de la rutina (3,1-200 µM) con el de GRL-0167 (100 µM) e hipericina (50 y 100 µM) in vitro utilizando la proteasa similar a la papaína (kit de ensayo SARS-CoV-2) para ensayo de inhibición enzimática. El porcentaje-La edad de inhibición de la actividad de la proteasa PLpro fue 94% por GRL-0167, 97% y 87% por hy-pericina (50 y 100 µM, respectivamente), y 94% por rutina (100 µM) [34]. GRL-0167, hiperi-cin y rutina, en orden, inhibieron la actividad DUB en otro estudio [80].Refaat et al. [51] evaluó la inhibición de la actividad enzimática 3CLpro (SARS-CoV-2Assay Kit) por extracto de propóleo, liposomas de propóleo, alcohol (vehículo) y Remdesivir (500µM). Tanto el extracto de propóleo como los liposomas de propóleo inhibieron 3CLpro; sin embargo, el inhibición inducida por la formulación liposomal optimizada fue más fuerte (IC 50 = 1,183 ± 0,06

8. Evidencia de ensayos en humanos que evalúan el efecto de los productos apícolas en pacientes con COVID-19

Un estudio egipcio retrospectivo describió el uso de TaibUVID oral, una combinación de miel de abeja (15 ml), Nigella sativa (2 g o 5 ml de aceite de Nigella sativa ) y Anthemis hyalina (manzanilla, 1 g): como terapia adyuvante o primaria en 13 y 7 pacientes con COVID-19, como así como un agente profiláctico en 20 personas en contacto con COVID-19 pa-pacientes (médicos y familiares) [92]. Nigella sativa y Anthemis hyalina son plantas herbales que exhiben una plétora de actividades que promueven la salud y la inmunidad. Experimentar total, estas hierbas, especialmente la manzanilla, redujeron de manera eficiente la supervivencia del SARS-CoV en células de cultivo infectadas al alterar la concentración de Ca 2+ intracelular a través de la modulación de la expresión de IL-8 y la regulación a la baja de un conjunto de genes de canales iónicos conocidos como transitorios proteínas del potencial receptor, lo que da como resultado potentes alteraciones en las funciones de las células virales [93]. El uso regular de TaibUVID se asoció con una corrección rápida de la linfopenia, antes recuperación de síntomas en el 70% de los pacientes con COVID-19 (dentro de 1 a 4 días), y menos ocurrencia de infección por COVID-19 en contactos (70% vs 30% de usuarios irregulares). La duración del tratamiento osciló entre 2 y 20 días. Diarrea leve, sudoración e hiperglucemia, que son evidentes en COVID-19 [40] se notificaron en tres participantes [92]. Porque en la participación usaban un nebulizador que contenía un extracto de agua de varias hierbas ( Nigella sativa , Anthemishyaline, y Costus) y TaibUVID preparado por ellos mismos (existen diferentes tipos de mielen Egipto, y la calidad de las hierbas varía según el almacenamiento y otras condiciones), esta el diseño retrospectivo no puede confirmar la eficacia de la miel en tales circunstancias.[92].

Localizamos un estudio de caso que informa la recuperación de los síntomas y la eliminación del SARS-CoV-2(indicado por PCR negativa de una muestra de hisopado nasofaríngeo) después del consumo de tres dosis diarias de una preparación no alcohólica estandarizada de BGP (EPP-AF®, ApisFlora Industrial Comercial Ltda., Ribeirão Preto, Brasil) durante 12 días en un paciente de 52 años, mujer positiva para COVID-19 con síntomas leves [94]. Sin embargo, un solo caso es menos es probable que proporcione una evidencia sólida de eficacia. Se están realizando algunos ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA) para evaluar la eficacia de los productos apícolas en pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19. Un sujetador zilian RCT informó que el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 con una sola vía oral diaria la dosis de EPP-AF® se asoció con reducciones significativas en la duración de la estancia hospitalaria.(LOS) y lesión renal. El tratamiento con propóleo no se asoció con una disminución en la necesidad para la oxigenoterapia [95]. Pacientes pakistaníes hospitalizados con moderada y severaCOVID-19 recibió una cápsula vacía (placebo) o una mezcla de miel (1 g / kg peso corporal / día) y Nigella sativa (80 mg / kg de peso corporal / día) divididos en 2-3 orales dosis diarias durante 13 días [96]. Se asoció el tratamiento con miel más Nigella sativa (HNS)con un menor tiempo de recuperación de los síntomas en pacientes moderados y graves (4 vs.7 días, cociente de riesgo (HR) = 6.11, IC del 95%: 4.23–8.84, p <0.0001) y (6 vs.13 días, HR = 4.04, 95%CI: 2,46–6,64, p <0,0001), respectivamente. El aclaramiento viral fue más rápido en pacientes moderados que recibieron SNP que en el grupo de placebo (6 frente a 10 días, HR = 5,53; IC del 95%: 3,76–8,14, p<0,0001). Se registró una reducción de 4 veces en la mortalidad en los pacientes tratados con HNS en comparación con pacientes que recibieron placebo (4% frente a 18,87%, razón de posibilidades (OR) = 0,18, IC del 95%: 0,02 a 0,92,p = 0,029). Los pacientes graves en el grupo HNS lograron una saturación de oxígeno media por encima de90% 6 días antes que sus homólogos de placebo. La reanudación de la actividad normal entre los pacientes moderados el día 6 fue mayor en el tratamiento con SNP que en el placebo (63,6%frente a 10,9%, OR = 0,07, IC del 95%: 0,03-0,13, p <0,0001). El alta de pacientes graves del hospital al final del tratamiento fue mayor en el tratamiento de SNP (50% vs 2.8%, OR = 0.03; IC del 95%: 0,01-0,09, p <0,0001) [96]. Ambos ECA informaron la ausencia de efectos adversos después tratamiento con EPP-AF ® [95] y HNS [96]. Como se muestra en la Tabla 2, dos ensayos clínicos están en marcha. Se está realizando un estudio en Egipto, donde los pacientes con COVID-19 no graves recibiría miel (1 g / kg de peso corporal / día) durante 2 semanas [68]. El otro juicio involucra el tratamiento de pacientes con COVID-19 con 300 mg de extracto de propóleo verde iraní en comparación con una cápsula de placebo que contiene 300 mg de celulosa microcristalina. Los pacientes recibirán tratamiento tres veces al día durante 2 semanas [97]. Se esperan los resultados de estos estudios.

9. Discusión

Hasta ahora, no existe un tratamiento efectivo específico para COVID-19. Esfuerzos para controlar la pandemia de COVID-19 se dirigen a inhibir la endocitosis viral y la replicación, prevenir y reparar el daño tisular inducido por virus y aumentar la inmunidad del huésped. Los estudios de acoplamiento celular sugieren que algunos flavonoides pueden desempeñar un papel doble en la focalizaciónSARS-CoV-2, p. Ej., Inhibiendo TMPRSS2 [5], ACE-II [24], proteína S y NSP[25,34,47,51,80,81] (Tabla 1). Por lo tanto, estos flavonoides pueden reducir las posibilidades de infección viral, entrando en las células huésped, disminuyendo la carga viral y la reacción inflamatoria después de una infección. Los estudios in vitro y en humanos informan hallazgos congruentes, aunque hay pocos estudios disponibles. Los diferentes programas de acoplamiento exhiben variabilidad en su capacidad para reproducir cristal-orientaciones de enlace gráfico [98] que denota que los informes sobre la afinidad de enlace de diferentes es posible que los diferentes métodos de acoplamiento no se comparen directamente. Sin embargo, hubo cierta consistencia en los hallazgos de diferentes estudios in silico que sugieren que la rutina, la narración ingin, luteolina, CAPE y quercetina pueden ser inhibidores potenciales del SARS-CoV-2. Entre varios flavonoides, la rutina expresó una mayor inhibición de la proteína S [51], ACE-II [48] y varios NSP de SARS-CoV-2 [25,34,51,80,81]. Varios inhibidores de control positivo se han utilizado en algunos estudios de acoplamiento, como inhibidores naturales y sintéticos de ciertos fármacos antivirales [51,86]. Estos últimos se reutilizan para el tratamiento de COVID-19 en entornos clínicos. Remdesivir expresa un efecto inhibidor más fuerte sobre el SARS-CoV-2 que otros fármacos antivirales como Avigan [51], hidroxiquinona [51,86] y Camostatmesilato [86]. El efecto de la rutina fue más fuerte que el de Avigan y la hidroxiquinona comparable a la del Remdesivir [51,81]. Del mismo modo, el efecto inhibidor de la luteolina contraMpro / 3CLpro, PLpro y ACE-II eran comparables al mesilato y remdesivir de Camostat[86]. CAPE inhibió TMPRSS2, ACE-II y Mpro [5,47,48,51], mientras que la quercetina inhibió la proteína S y Mpro con una afinidad superior a la de indol-chalcona C23 [79] y Avigan[51]. En un estudio que acopló quercetina y rutina a RdRp y Mpro, la rutina tuvo un considerable mayor afinidad de unión que la de la quercetina [25]

Los flavonoides también pueden inhibir la señalización inflamatoria asociada con el SARS-CoV-2a través de varios mecanismos. La artepilina C exhibió un potente efecto inhibidor sobre la unión de motivos similares a LxxIxE, que existen en las subunidades S1 y S2 de la proteína S, a PP2A-B56 de células huésped [2]. Como tal, la artepilina C representa un potente agente terapéutico que puede regular el funcionamiento celular y otorgan protección contra la tormenta de citocinas inducida por el SARS-CoV-2 [2, 35, 99, 100]. Asimismo, la inhibición de la actividad DUB de PLpro por rutina tanto en silico e in vitro es probable que alteren la actividad inflamatoria de esta enzima [80]. Naringin inhibió la proteína S in silico [78] y disminuyó la carga viral y los efectos citopáticos relacionados en células Vero E6 [89]. Mientras tanto, se informa que una combinación de miel y plantas a base de hierbas corregir la linfopenia en pacientes con COVID-19 [92]. De hecho, los flavonoides en la miel y el propóleo puede inhibir de forma potente vías inflamatorias clave, reduciendo el estrés oxidativo y proteger contra el daño tisular [20,32,44,57]. Los efectos terapéuticos de los productos apícolas es mejorado cuando se combina con extractos de plantas a base de hierbas y ejercicio [37,57,70]. La identificación de los compuestos más potentes es necesaria para el desarrollo eficaz de fármacos; Sin embargo, es necesario señalar que los efectos farmacológicos de las reacciones super críticas de los estractos de BGP son superiores a sus componentes individuales (por ejemplo, artepilina C y su precursor ácido cumárico) que indica la interacción sinérgica de diferentes compuestos en el propóleo [52].La evidencia experimental muestra que los liposomas de propóleo expresan un efecto inhibidor contraSARS-CoV-2 similar al del Remdesivir [51]. De la misma manera, los ensayos clínicos informan antes aclaramiento viral, recuperación más rápida de los síntomas y reducción de la estancia hospitalaria en pacientes con COVID-19recibir un extracto de propóleo entero o una mezcla de miel natural y Nigella sativa [95,96]. Estos efectos pueden atribuirse a la actividad de varios flavonoides como la naringina [89].y luteolina [86] en miel, así como rutina y CAPE en propóleos [48,51].

Por lo tanto en el futuro, los estudios experimentales pueden proporcionar información valiosa sobre la eficacia de los más bio ac-compuestos activos (p. ej., rutina y naringina), así como extractos enteros de miel y propulsoreslis — solo y en combinación con extractos de hierbas. Vale la pena mencionar que las formulaciones liposomales de propóleos expresaron una mayor inhibición de las proteínas / infección del SARS-CoV-2 in vitro que los extractos etanólicos ordinarios[51]. Por lo tanto, el uso de nanoportadores [51] y técnicas conocidas para mejorar la solubilidad en aguade este compuesto (p. ej., Click Chemistry) [59,60] puede mejorar su suministro y mejorar su funcionalidad como tratamiento natural anti-COVID-19 [51]. Eliminar los alérgenos de la propuestalis [101] y miel de abeja [102] pueden ser necesarias para evitar posibles efectos adversos. A pesar de los nuevos conocimientos proporcionados por los hallazgos informados en el trabajo actual, es importante señalar que incluía algunas preimpresiones, que no han sido sometidas a ninguna forma de revisión por pares [2,48,95,96]. En algunos de estos preprints, faltaba información vital en algunos casos, p. ej., sobre la naturaleza de las interacciones de los flavonoides con el receptor ACE-II[48] y residuos de aminoácidos implicados en la interacción de artepilina C con PP2A B56 [2]. Los estudios in vitro y en humanos son muy pocos y, por lo tanto, se pueden realizar estudios con un diseño más sólido, necesario para confirmar la eficacia de estos productos apícolas en pacientes con COVID-19

10. Conclusiones

Esta revisión significa un potencial anti-COVID-19 posiblemente valioso del propóleo completo, liposomas y miel natural, así como sus flavonoides. En particular, rutina y naringina, junto con otros flavonoides, inhibió varias proteínas del SARS-CoV-2 in silico. Sin embargo, hay pocas investigaciones in vitro disponibles y confirman la eficacia de la rutina, la naringina, y liposomas de propóleo contra SARS-CoV-2. Entre los pacientes con COVID-19, el propóleo y las combinaciones de miel de abeja con plantas a base de hierbas se asociaron con una mejor eliminación de virus, la recuperación de los síntomas y los síntomas junto con un alta más temprana del hospital y una disminución mortalidad. Las investigaciones futuras deben comparar el efecto de los productos apícolas solos o en combinación con plantas a base de hierbas, así como el efecto de los productos de abejas enteras y su clave elementos relacionados con sus efectos sobre el estrés oxidativo, el sistema inmunológico innato y adaptativo, respuesta inflamatoria asociada con esta infección virulenta y deficiencias nutricionales en grupos vulnerables.

Materiales suplementarios: Los siguientes están disponibles en línea, Archivo S1: detalles de la metodología de los estudios de acoplamiento más consultados, Tabla S1: Interacciones de los flavonoides del propóleo y la miel de abeja con proteínas receptoras de células huésped del SARS-CoV-2.Contribuciones de los autores: Conceptualización, AMA; metodología, AMA; software, AMA; vali-dación, AMA; redacción: preparación del borrador original, AMA; redacción: revisión y edición, HK; su-pervision, HK; administración de proyectos, HK; adquisición de financiación, HK Todos los autores han leído yaceptó la versión publicada del manuscrito.Financiamiento: Este estudio fue apoyado por el Programa de Investigación Estratégica para Ciencias del Cerebro de Japón.pan Agency for Medical Research and Development, AMED, Japón (Grant No. 18dm0107100h0003).Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.Abreviaturas13bTerc-butil (1 – (( S ) -1 – (((( S ) -4- (bencilamino) -3: 4-dioxo-1 – (( S ) -2-oxopirrolidin-3-il) butan-2-il) -amino) -3-ciclopropil-1-oxopropan-2-il) -2-oxo-1,2-dihidrodro-piridin-3-il) carbamato enfermedad por coronavirus COVID-19 2019SARS-CoV-2 Síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus-2SDRASíndrome respiratorio agudo severo asociado a neumonía Proteína MProteína de membrana Proteína EProteína envolvente Proteína SProteína de pico

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